Anaconda sigue a un grupo de cineastas se dirige al río Amazonas por encargo de National Geographic, para realizar un documental sobre la misteriosa tribu Shirishama. Terri Flores, directora del documental, se encuentra acompañada del camarógrafo Danny Rich, el sonidista Gary Dixon, el antropólogo Steve Cale, la productora Denise Kahlberg, el presentador Warren Westridge y el capitán del barco Mateo. En el trayecto por el río rescatan a un misterioso hombre paraguayo, Paul Sarone, cuyo barco naufragó trágicamente. El extraño les dice que sabe cómo llegar hasta los Shirishama y se ofrece para guiarlos por la jungla hacia ellos. Pero Sarone en realidad tiene un plan siniestro que desatará el infierno para todos: planea usar su bote y llevarlos hasta el lugar donde existe una monstruosa anaconda en su objetivo de capturarla. El grupo pronto se verá enfrentando a un ser despiadado sediento de sangre.
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